HÜMİK ASİTLER VE KANSER

HÜMİK ASİTLERİN KANSER ÜZERİNDEKİ BİYOLOJİK ETKİLERİ

Türkiye İstatistik Kurumu verilerine göre ülkemizde kanser, ölüm nedenleri arasında kalp rahatsızlıklarından sonra ikinci sırada yer almaktadır. Türkiye'de mevcut kayıt sisteminin yeterli olmaması nedeniyle kanser oranı hakkında yeterli bilgi de bulunmamaktadır. Gelişmiş ülkelerde bir yılda görülen kanser oranı yüzbinde 400’ler civarında iken Sağlık Bakanlığı kanser kayıt merkezine bildirilen kanser oranı yüzbinde 35–40 civarındadır. Ancak bu oranın gerçekte yüzbinde 150–200 civarında olduğu ve bu oran dikkate alındığında ülkemizde yılda yüzbin civarında yeni kanser olgusunun ortaya çıktığı tahmin edilmektedir. Bu verilere göre Türkiye için kanser önemli bir sorun gözükmektedir. Sağlık Bakanlığı kanser kayıt verileri değerlendirildiğinde 1994 yılında 20.100 kanser olgusu bildirilmiştir. Bunun 12.000’i erkek, 8.000’i ise kadındır. Kanser istatistiklerinde 2000 yılı sonrasına ait bilgiler çok net olmamasına rağmen kanserli vakıaların gitgide arttığı Bakanlık tarafından ifade edilmiştir. Kanser sadece ülkemizde değil, tüm dünyada da önemli bir problemdir. Amerikan Milli Kanser Enstitüsünün verilerine göre 2007 yılında dünyada yaklaşık 12.3 milyon yeni kanser vakıası ve 7.6 milyon ölüm tespit edilmiştir. Kanserin sadece Amerika’ya maliyeti de yılda $107 milyardır.

Kanser vakıalarının ve ölümlerinin nasıl azaltılacağı hesabı, bu konuda çalışanlar için büyük bir meseledir. Epidemiyoloji (salgın hastalıklar bilimi), hücre kültürleri ve hayvan tümör modellerindeki çalışmalardan elde edilen çok miktardaki delil göstermiştir ki gıda takviyesi olarak kullanılan birçok doğal madde kanser riskini azaltmıştır. Bu maddelerin bazıları anti-kanser terapilerindeki tümörlü hücreleri duyarlı hale getirmiştir. Kanseri önleme ve kimyasal tedavisi (kemoterapisi) için bitkisel kaynaklı doğal ürünler paha biçilmez hazine ve ileri düzeyde araştırma isteyen değerdedir. Günümüzde kanser vakıalarındaki artışın aksine tıbbi müdahaleler de aynı oranda probleme cevap verememektedir. Kansere bağlı ölüm sayılarında gözlenen artış bunun bir sonucudur. Kanserin başlangıcından itibaren nasıl müdahale edileceği tam anlamı ile kesinleşmemiştir. Oysa kanserle mücadelede geleneksel tıbbın dışında da yöntem olduğu yine tıp camiası tarafından kabul edilir hale gelmiştir. Bunun en tipik örneği alternatif tıp olarak da ifade edilen şifalı bitkilerin bünyesinde barındırdığı hümik asit polifenollerinin anti-oksidant gücünden yararlanmak olmuştur.

Karsinojenlik genellikle farklı moleküler ve hücresel değişikliklerin olduğu çok aşamalı bir işlem olarak bilinmektedir. Kemirgenlerdeki karsinojenliği teşvik eden deneysel çalışmalardan elde edilen verilere göre, kanserin gelişimi birbirinden ayrı, fakat, alakalı yakın bağlar içerdiği düşünülmüştür. Kanserin kademeleri ise başlangıç, ilerleme ve olgunlaşma olarak belirlenmiştir. Kanser bir hayli yıl geçtikten sonra tam habis hale gelmektedir. Sonuçta, kanser habis hale gelmeden önce gelişme anında müdahale etme fırsatları çoktur. Meyve ve sebzelerdeki zengin gıda içeriği kanser riskini azaltmaktadır. Yiyecek ve içeceklerdeki hümik asit polifenolleri, hücre kültürlerinde koruyucu özelliğe sahip olmaları sebebi ile kanser riskini azaltan maddeler arasında düşünülmektedir. Birçok örnekte hümik asit polifenollerinin etkileri; apoptozisi desteklemeyi, hücre döngüsündeki bir ya da iki fazda gelişime tuzak kurmayı, DNA sentezini engellemeyi ve siklooksijenaz/protein kinaz gibi anahtar enzimlerin değiştirilmiş konumu ile sinyal iletim yollarını modüle etmeyi de içeren akla yatkın biyokimyasal mekanizmalara atfedilebilmektedir. Bu çalışmada bahsi geçen biyokimyasal mekanizmalar ile hümik asitler arasındaki ilişki özetlenecektir.

Kanser araştırma çalışmaları göstermiştir ki oksidantlar olarak bilinen oksijen içeren moleküller veya serbest radikaller kansere neden olmada büyük rol oynamakta ve anti-oksidantlar veya serbest radikal temizleyiciler de kanseri bastırmada yardımcı olmaktadır. Kanser araştırmalarındaki yeni gelişmelere göre kanserli hücreler kendi kendilerine serbest radikallerin fazlaca üretilmelerine neden olmaktadır. Kanserli hücrelerin mesajcı moleküller olarak hareket eden oksidantları ürettikleri ve protein yolları boyunca sinyaller gönderdikleri ifade edilmiştir. Serbest radikallere zarar vererek kontrolsüz biçimde hücreleri çevreleyip bombardımana tutmaktadır. Bazı süper anti-oksidantlar proteinlere sinyal göndermesini ve kanserin yayılmasını engellemek için çalışmaktadır. Böylece bu maddeler kanseri ilk başladığı yerde güçlü biçimde önleyebilmektedir. Çalışmalar yeni anti-kanser tedavisi ve önleme stratejileri olarak anti-oksidantları işaret etmektedir.

Hümik asit özütleri tabiattaki en güçlü anti-oksidantlardır. Klocking ve ark., hümik asitlerin kansere ve kansere sebebiyet veren virüslere karşı koruma gücüne sahip olduğunu tespit etmiştir. Onların çalışmaları, özel hümik madde terapileri uygulandığında ölümcül kanser ve tümörlerin tersine döndüğünü göstermiştir.

Şekil 1’de hümik asitlerin hastalıkları nasıl etkilediğini resmeden şema görülmektedir.

Hata! Dosya adı belirtilmemiş.

Hümik asitlerin kanseri tedavi etme veya önlemedeki biyolojik aktiviteleri ve kimyasal etkileri şu şekilde sıralanabilmektedir:

1- Hümik asitler, Faz I ve Faz II enzimlerini teşvik ederek detoks yapma gücünü yükseltmektedir. Faz I ve Faz II enzim kavramları ksenobiyotik (canlı sistemlere yabancı olan ilâç, böcek öldürücü, petrol ürünleri gibi maddeler ya da bunların kısımları) metabolizmasından gelmektedir. Faz I enzimi ürünleri, Faz II enzimlerince harekete geçirilen elektrofillerdir. Faz II enzimlerinin üyeleri g-glutamil-sistein sintaz, kuinon reduktaz, glutatil transferaz, epoksid hidrolaz, UDP-glukoronosil transferazdan oluşmaktadır. Faz II enzimleri genellikle glutatil-ksenobiyotik örneğinde olduğu gibi müşterek yapılar oluşturarak ksenobiyotikleri pasif hale getirmede önemli bir rol oynamaktadırlar. Bunun aksine, Faz I enzimleri ksenobiyotikleri okside etmekte veya indirgemektedir.

Detokslama sistemlerinin dışarıdan gelen maddeleri bertaraf edici yönetimlerine yardımcı olma görevini yerine getirmesinden dolayı vücut detokslama aktivitelerini düzenlemek için birçok mekanizma geliştirmiştir. Özel detokslama yolları değişik diyet veya ksenobiyotik bileşiklerin varlığına, yaş ve cinsiyete, genetik yapıya ve sigara içme gibi yaşam tarzı alışkanlıklarına bağlı olarak teşvik edilmekte veya engellenmektedir. Ayrıca, hastalıklar da enzimlerin aktivitelerini etkilemektedir. Bazı hastalık durumlarında detokslama aktivitelerinin teşvik edildiği ve düzenlendiği görülmektedir. Fakat, aynı aktivitelerin başka şartlarda yüksek miktarda üretilmeleri de engellenmiştir. Vücut yüksek miktarda ksenobiyotik yüke maruz kaldığı zaman bu maddeyi yok etmek için devreye sokulan Faz I ve Faz II enzimleri, problemin olduğu yerde daha fazla bulunması ve ksenobiyotik detokslamayı daha hızlı oranda yapması için teşvik edilmektedir. Endükleyiciler (teşvik ediciler-hücre içinde genden gelen transkripsiyonu aktif hale geçirme kabiliyeti) tekli veya çoklu fonksiyon olabilmektedir. Tek fonksiyonlu endükleyici sadece bir enzimi veya detokslama fazını etkilemektedir. Çoklu fonksiyon endükleyici ise birçok aktiviteyi etkilemektedir. Sigaradan gelen PAH (polisiklik hidrokarbonlar) ve ızgara etten gelen aril aminler gibi tek fonksiyonlu endükleyiciler, Faz I aktivitesinde ciddi bir artışa sebep olarak Cyp1A1 ve Cyp1A2 enzimlerinin teşvik edilmesine neden olmaktadır. Benzer şekilde glukokortikoidler ve anti-konvülzanlar (konvülzan: epilepsi nöbetleriyle karakterize edilen ve sıklıkla geçici bilinç kayıplarına neden olan bir tür organik beyin hastalığı) Cyp3A4 aktivitesini teşvik etmektedirler. Etanol, aseton ve izoniazid de Cyp2E1’i teşvik etmektedir. Faz II aktivitelerinin birlikte endüklemesi olmadan bu aktivitelerin teşvik edilmesi Faz I ve Faz II denge aktivitesinin birleşmemesine neden olmaktadır. Sonuçta da yüksek miktarda reaktif aracı DNA, RNA ve proteinlere zarar vermektedir.

Çoklu fonksiyon endükleyicileri doğal organik maddelerde bulunan hümik asit molekülünü barındırmaktadır. Örneğin, hümik asitlerin bir alt grubu polifenollere ait olan ve kiraz ile kırmızı üzüm kabuğunda bulunan elajik asit, Faz I’in aktivitesini azaltırken birçok Faz II enzimlerini teşvik ettiği tespit edilmiştir. Sarımsak yağı, biberiye, soya, lahana ve Brüksel lahanası birçok Faz II enzim aktivitesini teşvik etmektedir. Glutatiyon S-transferaz ve glukuronil transferaz enzimleri çok fonksiyonlu endükleyiciler tarafından teşvik edilmektedir.

Genellikle, hümik asitlerce sağlanan Faz II’deki bu artış en iyi şekilde detokslamayı desteklemektedir. Ayrıca, hümik asitler Faz I ve Faz II aktiviteleri arasındaki sağlıklı dengeyi geliştirmeye ve korumaya yardımcı olmaktadır. Faz II aktivitesinin değerinin artması, sebze ve meyvelerde bulunan hümik asit polifenollerinin birçok kansere karşı koruma vazifesini açıklaması bakımından önemlidir. Şekil 2’de enzim sistemlerinin hümik maddelerin de yardımı ile detoklaması görülmektedir.

Hata! Dosya adı belirtilmemiş.

2- Hümik asitler hücre çoğalmasını engellemekte ve apoptozisi (hücrenin normal ve programlanmış ölümü) teşvik etmektedir. Son zamanlarda apoptozis biyomedikal araştırmaların merak uyandıran bir alanı olmuştur. Canlılardaki hem normal hem de kanserli hücrelerin hayatta kalma süreleri apoptozisin hızı ile ciddi olarak etkilendiği düşünülmektedir. Apoptozis, nekrotik hücre ölümünden farklı olarak programlanmış bir ölüm tipi olmakla birlikte hücre bertarafının normal bir işlemi olarak kabul edilmektedir. Hümik asitler kimyasal bir ajan gibi hareket ederek apoptozisi ayarlayabilmektedir. Sonuçta da kanserin yönetilmesi ve tedavisinde kullanışlı olabilen istikrarlı hücre topluluğu evrelerini etkilemektedir.

3- Hümik asitler hücre sinyalleşmesinin gidiş yolları üzerinde de birçok etkileri vardır. Hücre sinyalleşmesi temel hücresel aktivitelere hükmeden ve onları yöneten karmaşık haberleşme sisteminin bir parçasıdır. Hücre içine proteinleri kabul eden reseptörün hareketini müteakip proteinin yapısında bir takım değişiklikler meydana gelmektedir. Sinyal intikal mekanizması veya sinyal gidiş yolu adı verilen hücredeki bu değişiklikler reseptör hareketi ile teşvik edilmektedir. Hücrelerin kendi mikro dünyalarına doğru biçimde duyarlı olma ve hissetme kabiliyeti; gelişmenin, doku tamirinin ve bağışıklık sisteminin temelidir. Hücresel bilgi işlemedeki hatalar; kanser, doğuştan gelen bağışıklık sistemi problemleri ve şeker (diyabet) gibi hastalıklara yol açmaktadır. Hümik asitlerin hücresel sinyalleşmeye etkisi, bu hastalıkların başlamadan kontrol altına alınmasına sebep olmaktadır.

4- Hümik asitler angiogenesis (yeni kan damarları yapma işlemi) ve istilayı engellemektedir. Angiogenesis terimi, teknik olarak, tek katmanlı damar duvarı hücrelerinden (endotelyal hücre) oluşan kılcal damarların oluşması ve kollara ayrılmasını açıklamaktadır. Angiogenesis, normalde zarar görmüş dokunun onarılmasını sağlamaktadır. Ayrıca, kadınlarda her ay âdet dönemi öncesi rahimde meydana gelmekte ve yumurtlama sonrası plasentayı oluşturmaktadır. Kan damarlarının gelişmesi, doğal yollarla ortaya çıkan angiogenesis öncesi ve sonrası faktörlerin dengesi üstüne kuruludur. Angiogenesis, damar duvarı hücrelerinin büyümesi faktörü (vascular endothelial growth factor-VEGF) ile başlamakta ve trombozpondin gibi engelleyiciler tarafından sona ermektedir. Bu işleyişteki dengesizlik durumunda, örneğin tümör büyümesinde, beklenmedik zamanda ve bölgede damar oluşmaktadır. Kanser araştırmacıları, angiogenesis faktörleriyle 1968 yılında ilgilenmeye başlamışlardır. İlk ipucu, tümörlerin çoğalmasını sağlayan etkenler araştırılırken elde edilmiştir. Birbirinden bağımsız iki araştırma ekibi (Güney California Üniversitesi'nden Melvin Greenblatt ile Harvard Üniversitesi'nden Robert L. Ehrmann ve Mogens Knoth), tomurcuk halindeki tümörlerin tanımlanmamış bir madde salgılayarak kan damarlarının kendilerine doğru gelişmesini sağladığını göstermişlerdir. Bu tür bir gelişme tümörün, oksijen ve besleyicilerle yüklü kan ihtiyacını karşılamasını sağlamaktadır. Zaten metastaz, kanserli hücrelerin kan damarları yoluyla vücudun diğer bölümlerine ulaşmasını ifade etmektedir. Kansere karşı angiogenesis engelleyicileri üstündeki deneyler farklı stratejiler içermektedir. Bunlar arasında önde geleni, VEGF'nin etkinliğini engellemektir. Fakat yeni çalışmalar arasında hümik asitlerin anti-angiogenesis gibi hareket edip yeni kan damarı yapan tümörleri durdurduğu tespit edilmiştir. Kan kaynağı olmaksızın da tümör yaşayamamaktadır.

5- Hümik asitler, DNA metil transferaz aktivitesini de engellemektedir. DNA metil transferaz enzimi bir metil grubunu (-CH₃) DNA’ya bağlamaktadır. Oluşan DNA metilasyonu geniş bir alanda biyolojik görev yerine getirmektedir. En önemli görevleri ise kök hücrelerin gelişimde problem başladığında gelişimlerini tamamlamaktır. Fakat kanserde DNA metil transferaz, transkripsiyon (DNA’nın RNA’ya kopyalanması) başlangıç bölgesindeki normal olmayan metilasyon ile tümöre baskı yapan genlerin konumunu baskılayabilmektedir.

6- Hümik asitler mutajenisiteye (genlerle ilgili mutasyonlar meydana getirme veya kromozomlarla ilgili sapmalar hâsıl etme özelliğine sahip olma) ve genotoksisiteye (toksinlerin genler ve kromozomlar üzerine etkileri) karşı korumaktadır. Klorlu ürünler dışında hümik asitler geniş yelpazede zehirli maddelerin, radyoaktif bileşiklerin, tarım ilaçlarının ve birçok zehirli organik maddenin meydana getirdiği mutasyon ve zehirliliğe karşı etkili olmaktadır. Bu maddeleri absorplama ve iyon değişimi fonksiyonları bağlayıp vücuttan uzaklaştırmaktadır. Sadece klorlu bileşikler ile yaptığı yeni yan ürünlerde (THM ve MX gibi), bu sefer, kendisi tehlikeli hale gelebilmektedir. Bu konu hümik asitlerin kapsadığı tüm alt gruplar için de geçerlidir. Mesela, yeşil çay içmek isteyen biri kloru fazla olan suda demleme yaparsa muhtemelki mutajenisiteye ve genotoksisiteye uğraması söz konusudur. Kanserle mücadele kullanılan ürünler klorlu musluk suyuyla birleştiği zaman ölümcül olabilmektedir. Bu tespit soya, meyveler, sebzeler, çay, birçok sağlık ürünü ve bazı vitaminleri içeren benzer gıdalar için de geçerlidir. Japonya’da Sağlık Bilimleri Enstitüsünde yapılan bir çalışmada bilim adamları gıdalardan gelen doğal organik maddelerin klorlu içme suyuyla reaksiyona girdiğini ve oluşan bileşiklerin de kansere neden olduğunu belirlemişlerdir. Bu ölümcül bileşikler, “bilinmeyen mutajen” manasında MX ismiyle adlandırılmıştır. Ayrıca, MX’e benzer durumda iyi bilinen ve çok kolay biçimde tespit edilebilen THM (trihalometanlar) da kansere sebebiyet vermektedir. Japon bilim adamları, çayda bulunan kateşinler ve meyvelerde bulunan flavonoidler gibi doğal organik fitokimyasalları ile klorürün reaksiyonu sonucu MX’in meydana geldiğini yapılan çalışmaların gösterdiğini özellikle zikretmişlerdir. Finlandiya’da 1997’de bilim adamlarınca yapılan çalışmalarda MX’in klorlama ile oluşan diğer zehirli yan ürünlerden 170 kez daha ölümcül olduğunu belirlemişlerdir. Ayrıca, laboratuar çalışmalarında kanserli tümörlere sebep olduğu kadar tiroit bezine de zarar verdiğini göstermişlerdir.

THM’lerin vejetasyonun en son ürünleri olan hümik ve fulvik asitlerle klorürün reaksiyona girmesi ile oluştuğu bilinmektedir. Hümik maddelerin hümik ve fulvik kısımları suda çözünür durumdadır ve bitkilerce besin maddesi olarak kullanılsa da kolayca su şebekelerine her türlü dâhil olabilmektedir. Çok yeni bilimsel keşifler hümik ve fulvik asitlerin fitokimyasal gruplarını ve onların da alt-gruplarını tanımlamışlardır. Buna göre, fitokimyasal gruplar hormonları, sterolleri, yağ asitlerini, polifenolleri ve ketonları içermektedir. Bunların bir alt grubunu da flavinler, flavonoidler, flavonlar, taninler, kateşinler, kuinonlar, izoflavonlar, tokoferoller, vb. oluşturmaktadır. Bu maddeler gıdalarda ve sağlık ürünlerinde bulunan oldukça değerli ve ümit veren anti-kanser besin elemanlarıdır. Ko-enzim Q10 bir kuinondur. Vitamin B2 bir flavindir. Vitamin E bir tokoferoldür. Hesperidin, kuersetin ve rutin içeren narenciye bioflavonoitleri, adı üstünde, flavonoid kökenlidir. Yeşil çay kateşinleri, fenolleri, taninleri ve izoflavonları içermektedir. Potansiyel olarak tüm bu maddeler ve daha fazlaları klorlamaya tabi olabilmektedir. Bu fitokimyasalların hümik asitlerle birbirine karışmış, el değmeden ve konsantre şekilde kaldığı şaşırtıcı biçimde keşfedilmiştir. Bu maddeler bitkilerin kökleri, gövdeleri, kabukları ve yapraklarını içeren vejetatif kısımlarında olduğu kadar meyveler, çiçekler, polenler, kabuklu bitkiler ve tohumların içinde bulunan tabiatın koruyucu bileşiklerinin değerli kalıntılarıdır. Hatta bitki nükleik asitleri, RNA ve DNA bozulmamış olarak kalmaktadır.

Su tasfiye fabrikaları çevre kurallarına uydurmak için klorla tasfiye işlemine başlamadan önce sudaki organik maddeleri uzaklaştırmak üzere özel teknikler geliştirmişlerdir. Sudaki tabii organik maddenin herhangi bir yanlışı yoktur. Buradaki mesele klorürün organik maddeyi THM ve MX karsinojeni yapan ölümcül kokteyle dönüştürme hatasıdır. Gerçek şu ki organik maddeler saf içme suyunda iz elementlerle birleştiği zaman oldukça yüksek faydalar göstermektedir. Su tasfiye işlemleri ile bu maddeler kaldırıldıkları zaman önemli kısımları atılmış olmakta ve geriye kalan kısımlar ise klorlama ile birlikte kansere neden olan ajanlara dönüştürülmektedir. Bu işleme devam etmekle, yenilen taze bitkisel gıdaların benzer biçimde içilen klorlu musluk suyu ile reaksiyona girip toksin madde üreteceği kesindir. Bu şu anlama gelmektedir: taze meyveler ve sebzeler, yeşil salatalar, yeşil/siyah çay, bitkisel çaylar, soya ürünleri, vitamin tabletleri ve hatta bazı farmasotik ilaçlar klorlu su ile birleştiğinde kanser yapıcı maddelere dönüşebilmektedir. Ölümcül olarak kansere neden olan ajanlar genellikle küçük miktarlarda da zehirlidirler. Bu maddeler o kadar küçük ki tespit edilmesi oldukça zordur. Zehirli hale gelmesi için çok az miktarda klor yeterlidir. Fitokimyasalların konsantrasyonları yüksek olduğu zaman klorla ölümcül reaksiyonları da o denli yoğun olmaktadır.

7- Hümik asitler aktif hale getirilmiş kanser yapıcı metabolitlere tuzak kurmaktadır:

Gıdaları yüksek sıcaklıkta pişirmek, mesela ızgarada mangal keyfi yapmak gibi, sigara dumanındaki kadar benzo[a]piren (B[a]P) karsinojeninin oluşmasına neden olmaktadır. Piroliz adı verilen bu olayda üretilen birçok kanser yapıcı madde bulunmaktadır. Bunların başında da polinükleer aromatik hidrokarbonlar–ki epoksitler içindeki insan enzimleri ile dönüştürülmektedirler- DNA’ya sabit kalacak biçimde yapışmaktadırlar. Fakat etler, ızgaradan önce mikrodalga fırında 2-3 dakika süreyle ön-pişirme yapılırsa heterosiklik amin (HCA) maddeleri kaldırılarak bu kanser yapıcıların azaltılmasına yardımcı olacaktır. Bilinen hayvansal karsinojen akrilamit tavada kızartma ile veya patates çipsi gibi karbonhidratlı gıdaların fazlaca pişirilmesi ile meydana getirilmektedir. Ayrıca, barbeküdeki et pişirmede etin üzerine yapışan köz de başlı başına bir kanser yapıcı maddedir. Bu örnekler günlük hayatımızda sıklıkla karşılaştığımız vakıalar iken 600’den fazla kimyasalın kanser yapıcı özelliği olduğu bildirilmiştir. Bu kimyasalların %1’i için insanlardaki karsinojenliğe neden olduğuna dair yeteri kadar delil bulunmamaktadır. Fakat hayvanlar üzerinde yapılan kısa dönem testlerin bulguları bu maddelerin insan sağlığını tehdit edebileceğini göstermiştir. Bilinen karsinojenlerin yaklaşık yarısı, mutajenik ve karsinojenik hareketini icra etmeden önce metabolik aktivasyona ihtiyaç duymaktadır. Karsinojenlik bağlamında kimyasalların birçoğu üç ana kimyasal sınıfa bağlı olarak metabolik aktivasyonu icra etmektedirler: polisiklik aromatik hidrokarbonlar (PAH), A’-nitrosaminler ve aromatik aminler. PAH’lar her yerde karşımıza çıkabilen karsinojenlerdir. Otomobil egzoz gazları ve sigara dumanı PAH’ları üreten kaynaklar olarak akciğer kanserine davetiye çıkarmaktadır. İnsanoğlu maruz kaldığı A’-nitrosaminleri çevresinden aldığı maddeleri yemesi/teneffüs etmesi veya vücuttaki amino bileşiklerinin nitrozasyonu (organik bileşiklerin nitroso türevlerine çevrilme işlemi) sonucu elde etmektedir. Nitrosaminler en önemli gırtlak kanseri elemanıdırlar. Sigara dumanında bulunan aromatik aminler ise mesane kanseri vakıalarının en önemli aktörüdür.

B[a]P’ın DNA’ya bağlama seviyesi, fibroblastik hücrelere nazaran epitelyal hücrelerde daha yüksektir. Hümik asitler burada B[a]P’ın bağlanmasını engelleyerek etkisini azaltmaktadır. Hümik asitlerin B[a]P’ı bağlama yöntemi absorplamadır. PAH’a bu şekilde kapan kuran hümik asitler, polifenolik bileşikler olarak, aromatik aminlere hidroksil bağlamakta ve bunun neticesinde de detoks yapmaktadır. Nitroso grubuna alfa pozisyonunda bağlı karbon atomundaki hidroksilasyon, A'-nitrosaminlerin kanser yapıcı formlarının en önemli gidiş yolları olarak düşünülmektedir. A'-nitrosamin karsinojenliğinin yüksek seviyedeki metabolik aktivitesi gırtlak ve midede gözlenmiştir. Sigaradaki nitrosaminler ve W-nitrosonornikotin (NNN) bronş ve gırtlak dokularında metabolize olmaktadır. Yine hümik asitler polifenolik yapıları gereği bu nitrosaminleri de hidroksilleyerek etkisiz hale getirmektedir. Fakat sigara kullanımına devam eden biri için dokuların tahribi devam etmektedir. Bu üç kanser yapıcı metabolitlerin dışında, bir mantar zehiri olan ve Aspergillus flavus tarafından üretilen Aflatoksin B (AFB) karaciğer kanserini meydana getiren en önemli bir kaynaktır. Bu kaynağın hümik asitlerce kurutulması; aynı anti-viral, anti-bakteriyel ve anti-mikrobiyal özelliğinde olduğu gibi, guaninde N–7 atomu ile reaksiyona girmesi engellenerek gerçekleştirilmektedir.

Hümik asitlerin bu tür metabolitleri bertaraf etmede kullandığı başka yollar da mevcuttur. Örneğin, sitokrom P450 enzimlerini destekleyip tetiklemesi gibi. Sitokrom P450 enzimlerinin gerçekleştirdiği reaksiyonlar sayesinde kanser yapıcı maddeler etkisiz hale getirilmektedir. Karaciğer hücrelerindeki P450 enzimleri, ilaçları ve zararlı kimyevî maddeleri değişikliğe uğratırken, böbrek üstü bezi ve testislerde bulunanlar steroid ve cinsiyet hormonlarına hidroksil (OH) gruplarını eklemektedirler. Sigara dumanı, alkol, çevreye ait kirleticiler, ilaçlar, gıdalardaki katkı maddeleri gibi vücuda yabancı olan maddeler bu enzimlerin sentez edilmesini kuvvetli şekilde uyarmaktadırlar.

8- Hümik asitler protein kinazların aktivitelerini karsinogenez sürecinde engellemektedirler. Protein kinazlar, sinyal iletimi sırasında protein fosforilasyonunu/aktivasyonunu sağlamaktadır. Protein kinazlar membran yerleşimli olanlar ve sitoplazmik tirozin kinazlar olarak iki ana gruba ayrılmaktadır. Membranda yerleşim gösteren proteinlere reseptör tirozin kinazlar (RTK) denilmektedir. RTK süperailesinde 58 transmembran protein bulunmaktadır. Bu reseptörler arasında insülin reseptörü, büyüme faktörleri (EGF, VEGF, PDGF, FGF, NGF) reseptörleri ve efrin reseptörleri (EphA, EphB) yer almaktadır. RTK’lar, sitoplazmik kısımlarında aktivasyondan sorumlu bir bölge (tirozin kinaz bölgesi) içermektedir. İstirahat halindeki hücrelerde, RTK’nın inaktif ve aktif konformasyonları denge halindedir. Bu reseptörler büyüme faktörleri ile bağlandıktan sonra aktif hale geçerler ve sitoplazmadaki hedef proteinleri ile etkileşerek sinyal iletimini gerçekleştirmektedir. Buna göre, fizyolojik koşullarda sinyal iletimi tersinir özellik taşımakta ve RTK aracılı iletim kontrol altında tutulmaktadır. Karsinogenez sürecinde ise, sürekli ve kontrolsüz RTK aktivitesi söz konusudur.

Protein kinazlar dört mekanizma aracılığıyla kanser oluşumuna yol açabilmektedir:

1. Protoonkogenin (hücre büyümesi ve çoğalmasını kontrol eden proteini kollayan gen) retroviral (RNA virüslerinin büyük bir grubu) intikali,

2. Genomik rearanjmanlar,

3. “Gain of function (GOF)” mutasyonlar,

4. Protein kinazın aşırı sentezlenmesi.

Bu değişimlerin tümörler ile ilişkisi Tablo 1’de görülmektedir.

Hata! Dosya adı belirtilmemiş.

Hümik asit polifenolleri ile protein kinazların aktivitelerini karsinogenez süresi boyunca engellenmesinde çoklu mekanizmalar gözükmektedir. Bu mekanizmaların görece önemi kullanılan model sistemine bağlıdır. Hümik asitlerin protein kinazın sinyal iletimini kesmesi hareketi; kanserli hücre gelişim ve dönüşümünü inhibe etmekte, apoptozisi teşvik etmekte ve angiogenesisi engellemektedir.

9- Hümik asitler oldukça güçlü anti-oksidant ve serbest radikal temizlemeyicidirler. Dünya genelinde yapılan farmakolojik çalışmalar, hümik molekül yapısı içindeki değişik mekanizmaların serbest radikal temizleyicisi ve anti-oksidant donörü/akseptörü (verme/alma) yaptığını göstermiştir. Ayrıca hümik asitlerin süper oksit dismutazı (SOD-hücreleri tamir eden ve onlara verilen zararı azaltan insan vücudundaki en çok bilinen bir enzim) ve metaloenzim oldukları not edilmiştir. Tüm hümik asit özütleri, kanserli hücreleri her zaman yok edemeseler bile genellikle onlar kanserin gelişimini ve yayılımını durdurmaktadır. Hümik asit özütleri kuşkusuz kanser önleyicidirler. Şu da kesindir ki ne kadar hümik asit özütünün kalitesi yüksek olursa kanseri tersine çevirmek ve tedavi etmek o denli iyi olmaktadır.

Oldukça güçlü anti-oksidant maddeler olan hümik asitler normal hücre işlemlerinin doğal yan ürünleri olarak serbest radikalleri nötralize etmektedirler. Serbest radikaller tamamlanmamış moleküllerdir. Bu yapı onları kimyasal bakımdan ‘tam elektron kabuklu’ moleküllerden daha fazla reaktif hale getirmektedir. Sigara dumanı ve radyasyon gibi birçok çevresel faktöre maruz kalmak serbest radikal oluşumuna neden olmaktadır. İnsanlarda serbest radikallerin en bilinen formu oksijendir. Oksijen molekülü elektriksel bakımdan yüklü veya radikalize edildiği zaman DNA’ya ve diğer moleküllere zarar vererek onlardan elektron çalmayı denemektedirler. Zaman geçtikçe de böyle bir zarar geri çevrilemez hale gelebilmektedir. Bu durum da kanseri de içeren hastalıklara neden olmaktadır. Hümik asitlerin her zaman serbest radikalleri temizlemek üzere yaratıldıkları ifade edilmektedir. Bunun anlamı şudur: hümik asitler elektriksel yükü nötralize etmekte ve serbest radikallerce diğer moleküllerden molekül alınmasını engellemektedir.

Hümik asitler radikallerce okside edilmekte, sonuçta da oldukça kararlı ve çok az reaktif radikal ortaya çıkmaktadır. Diğer bir değişle, hümik asitler reaktif oksijen türlerini radikalin reaktif bileşiği ile reaksiyona girerek kararlı hale getirmektedir. Hümik asitlere ait hidroksil grupların yüksek reaktiviteleri sebebi ile radikaller aşağıdaki reaksiyona göre pasif hale gelmektedir:

hümik asit(OH) + R• > hümik asit(O•) + RH

Burada, R• serbest radikal ve O• ise reaktif oksijen türüdür. Radikallerin üsteki reaksiyona göre temizlenmesi ile hümik asitler in vitro olarak (canlı organizmada) LDL’in oksidasyonunu da engellemektedir. Bu hareketle de LDL partiküllerini korumakta ve teorik olarak da aterosklerozu (damar sertliğini) önlemektedir.

Sonuç olarak, gerek bitki gerekse toprak kaynaklı hümik asitler biyolojik aktiviteleri yönü ile kanserin oluşumunu engellemekte veya oluşmuş kanserin yayılmasını durdurmaktadır. Özellikle kullanılacak olan hümik asitlerin miktar ve kalitesi kanser problemini önlemede etkili olacaktır. Bu bakımdan düzenli kullanıldığında daha konsantre edilmiş toprak özütlü yüksek polifenol içeren hümik asitler, yeşil çay gibi bitkisel kaynaklı düşük polifenol içeren hümik asitlere nazaran çok daha etkili olmaktadır. Zira, kullanılan polifenol kaynağı ve kalitesi kanseri önlemede belirgin rol oynamaktadır.

Referanslar

1. Di Chen, et. al; Int. J. Mol. Sci.; 2008, 9; 1197.
2. Shan He, et. al; Int. J. Mol. Sci. 2008, 9, 853.
3. R. Klocking and M. Sprossig; Experientia; 1972; 28 (5) p 607.
4. http://www.focusdergisi.com.tr/saglik/00199/
5. DeAnn J. Liska, Ph.D.; Alternative Medicine Review; Volume 3, Number 3; p.189; 1998.
6. Herman Autrup; Carcinogenesis; vol 11; no.5; p.708; 1990.
7. http://www.sizinti.com.tr/konular.php?KONUID=3509
8. F. Peter Gungerich; Carcinogenesis; vol.21; no.3; pp.345-351; 2000.
9. Hasan Mukhtar and Nihal Ahmad; Am J Clin Nutr; 2000; 71; p.1701S.
10. A. Lale Doğan, Dicle Güç; Hacettepe Tıp Dergisi 2004; 35: 34–42.
11. Joshua D Lambert, et. al; Am J Clin Nutr 2005; 81(suppl): 288S–289S.
12. Robert J Nijveldt,et.al.; Am J Clin Nutr 2001; 74: 419.